Em 1550 João Ramalho funda Santo André da Borda do Campo de Piratininga, por sugestão do Padre Leonardo Nunes, a primeira povoação européia na América Portuguesa a se distanciar do litoral:
Mas, é no planalto, onde João Ramalho funda Santo André da Borda do Campo, e os jesuítas, mais tarde, Piratininga, que se desenvolve a criação de gados pela excelência dos campos que ali se encontram. Fundado o Colégio, que dá origem a São Paulo, quando o Padre Nóbrega aí vem compreende que ele não poderá manter-se e sustentar-se sem terras e gados que suprem às necessidades de alimentação e indústria dos Irmãos; e, "se não foram as terras e vacas que o Padre Nóbrega com tanta caridade foi granjeando e que é a melhor sustentação que agora tem com que se criou tantos Irmãos", informa Anchieta, não poderia subsistir o Colégio. [História das missões orientais do Uruguai, 1954. Aurélio Pôrto. Página 248]
Em 1551, o jesuíta Pero Correia foi buscar, no médio Tietê, a nove dias de viagem de Piratininga, um português que vivia numa aldeia Tupi “como índio”. Para além deste limite, habitavam os Kaingang, que na época eram também chamados de Bilreiros.
Na direção Sudoeste, o território se expandia pela margem esquerda do Tietê, por onde devia passar um dos ramais do Peabiru, que era o grande caminho indígena que ligava o Paraguai ao litoral atlântico, como se verá mais à frente.
