Foi fundada em 1546. Em 1611, já era a maior produtora de prata do mundo e tinha à volta de 150 000 habitantes. Alcançou seu apogeu durante o século XVII, tornando-se a segunda cidade mais populosa (atrás de Paris) e a mais rica do mundo, devido à exploração de prata enviada à Espanha. No entanto, em 1825, a maior parte da prata já se tinha esgotado e a sua população desceu até os 8 000 habitantes. No começo do século XX, a exploração de estanho se incrementou pela demanda mundial e, como consequência, Potosí voltou à experimentar um crescimento importante.