Em 1925 convidou seu filho mais velho, Jack Fawcett, para acompanhá-lo em uma missão em busca de uma cidade perdida, a qual ele tinha chamado de "Z". Após tomar conhecimentos de lendas antigas e estudar registros históricos, Fawcett estava convencido que essa cidade realmente existia e se situava em algum lugar do estado do Mato Grosso, mais precisamente na Serra do Roncador. Curiosamente antes de partir ele deixou uma nota dizendo que, caso não retornasse, nenhuma expedição deveria ser organizada para resgatá-lo. O seu último registro se deu em 29 de maio de 1925, quando Fawcett telegrafou uma mensagem a sua esposa dizendo que estava prestes a entrar em um território inexplorado acompanhado somente de seu filho e um amigo de Jack, chamado Raleigh Rimmell. Eles então partiram para atravessar a região do Alto Xingú, e nunca mais voltaram. Muitos presumiram que eles foram mortos pelos índios selvagens locais. Porém não se sabe o que aconteceu. Os índios Kalapalos foram os últimos a relatar terem visto o trio. Não se sabe se foram realmente assassinados, se sucumbiram a alguma doença ou se foram atacados por algum animal selvagem.