Em 1521, Dom Manuel I estava no auge do seu poder: era cunhado do imperador e ia tecendo a teia em que o mesmo imperador acabaria por se tornar seu genro; era pai de um jovem e promissor cardeal e sogro do duque de Sabóia (o detentor do Santo Sudário); era o único monarca a residir na Hispânia e tinha acabado de impedir a revolta dos Comuneros em Castela. Tinha concluído a reforma dos forais e das ordenações, tinha renovado Santa Cruz, em Coimbra e dado novos túmulos aos fundadores do reino e, apesar de nunca ter ido à guerra, continuava a alimentar o sonho da Grande Cruzada, sobretudo agora que finalmente tinham chegado notícias do achamento da cristandade etíope nas costas do Magrebe islâmico, ao mesmo tempo que ordenara o alargamento da sua rede de fortalezas até à costa da China.Os seus planos e sonhos foram, porém, abruptamente interrompidos por uma febre que o matou em doze dias. Ficou a sua obra intensa e multifacetada – o seu legado extraordinário, próprio de um príncipe do Renascimento.